表皮生长因子受体突变在晚期非小细胞肺癌靶向

  表皮生长因子受体突变在晚期非小细胞肺癌靶向治疗中的临床价值研究

  肖 琳1 李代强1 赵 帅2

  1.湘雅口二医院病口理科☆□☆□□,湖南长沙 410011; 2.长沙市三医院口病理口口口科□☆☆□□,湖南长沙 410015

  [摘要] 目的 探讨以表皮生长因子受体(EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂getfinibi 为代表的靶向治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的可行性□☆☆☆。 方法 选取2011年3月—2013年口10月32 例经铂类治疗方案失败的晚期 NSCLC 患者应用 getfinibi 250 mg/d 治疗□□☆☆,采用 RECIST标准评价疗效□□□□,并对接受 getfinibi 治疗的患者的肿瘤组织进行 EGFR 酪氨酸激酶域基因突变检测□☆☆□。口☆口口☆口结果 32例标本中共检测出 12 例口基因突变□□☆□☆。4 例为 19 号染色体缺失突变☆☆☆□。8 例为 21 号口染色体错口义突口变☆☆□,均为 L858R 变异(T>G)☆☆☆□□。经 g口etf口inibi 治疗后 EGFR 基因突变口组的客观有效率达 58.33%□□☆□,疾病控制率达 口口100.0%☆□□☆,均高于无 EGFR 基因口突变组(分别为 口10.00%□□□、20.00%)(口口P<0.05)□□☆□。结论 getfinibi 靶向治疗晚期 N口SCLC 疗口效明显□☆☆☆,getfinibi 治疗效果明显的患者中EGFR 口基因突变的发生率高□□□,因此☆□☆,EGFR 酪氨酸激酶域突变检测可口作为患者应用 getfinibi 疗效的一个预测指标☆☆☆☆□。

  教育期刊网 http://www.jyqkw.com关键口词 表皮生长因子受体突变;晚期非小细胞肺口癌;靶向治疗

  [中图口分类号] R734.2 [文献标识码] A [文口章编口号] 1674-0742(口2014)08(b)-0050-03

  肺癌作为严重的恶性肿瘤☆☆☆□□,发病率和致死率最口高☆□☆☆□,对人类的生命健康造成了严重的威口胁□□□☆。肺癌中大约80%为口非小细胞肺口癌(NSCLC)☆□□☆□,采取化疗口或放口疗治疗口NSCLC☆□☆□,其效果不明显□☆□☆☆,必须采取手术口治疗☆☆□☆□,才能取到口治愈效口果□□☆。但只有30%NSCLC患者的手术切除□☆□☆。晚期NSCLC的标准一线治疗是全身化疗☆☆□□□,可延长生存时口间□□☆□☆、改善生活质量□☆□。尽管新的化疗药物不断涌现☆☆□,但无手术口机口会的晚期NSCLC预后仍然很差[1]□□□。以铂类为基础的联合化疗总体有效率为20%~40%☆☆□,中位生存期(MST)仅8~11个口月☆□□□☆,1年存活率口口30%~40%□☆□。因此□□☆☆☆,对于NSC口LC的治疗迫切需要新的方案□□☆☆。为探讨以表皮生长口因子受体(EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂getfinibi 为代表的靶向治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的可行性☆☆☆□,选取2011年3月—2013年10月32 例经铂类治疗方案失败的晚期 NSCLC 患者□☆☆,进行酪氨酸激酶抑制剂为代表的靶向治疗□□□,现报道口如口下☆☆□□。

  1 资料与方法

  1.1 一般资料

  选取32 例经铂类治疗方案失败的晚期 NSCLC 患者☆☆□☆☆,入选对象均知情同意☆□□☆。在32例晚期 NS口CLC 患者中☆□□□,男20例☆□□□,女12例☆□☆,年龄口在口45~72岁之口口间☆□□□,平均年龄为(63.16±5.81)岁☆☆☆☆。所有患者经组织学检查均诊断为局部晚口期NSCLC或转移NSCLC☆□□☆,均无法进行手术治疗☆□□☆。入选标准:①参考R口ECI口ST标准☆☆☆,患者口≥1个口可测量病灶;②预计生存期超过口3个月者;③在1个月内未口口接受抗肿瘤治疗者☆☆□。排除标准:①心☆□☆□☆、肝□□□☆☆、肾功能口口不口口口全者;②骨髓造血功能口口缺损者☆□☆。

  1.2 方法

  患者口口服getfinibi口 250 mg /片□□☆□☆,1次/d□□☆□。根据口口患者口病口情变化☆□□☆,适当调口整剂量□☆□□,直到口患者出现不能耐口受的毒性□□☆。

  1.3 EG口FR 酪氨酸激酶域基因突变检测

  1.3.1 仪器与试剂 仪器口为TGL-16G 低温高速离心机(上海安亭科学仪器厂生产)与E口RICOMP 公司生产的PCR 仪□□☆□。试剂为EG口FR☆□☆、APES(美国SIGMA 公司生产)☆☆☆☆、细胞基因组DNA 提口取试剂盒(上海生物工程股份有限公司提供)□☆□☆、TaqDNApolymerase(大连宝生物工程有限公司提供)☆□□□□、DNA 凝胶回口收试剂盒(广州博亚公司提供)□□□。

  1.3.2 基因组DNA 提取 标本采用10%福尔马林固定☆□☆☆☆,常规石蜡包口埋与连续性切片口时□☆□☆,每换一口个石口蜡块时均要彻底清洁切片机□□☆□。标本切口8~10 张☆□☆☆,切片厚口度为10 μm☆□□,分别装在2 个消毒的l.5 mL EP 管中□□□。然后置于组织的口EP管离心5 s□☆□☆☆,加入l mL二口甲苯□□☆☆□,振荡30 min☆☆□□,口☆口口☆口以速率为12 000 r/min离心5 min□☆☆,去上清☆☆□□,重复3~5 步☆□□□。然后加口入1 mL口 100%乙醇□☆□□,混匀☆□☆☆,以速率为12 000 r/min离心5 口m口口in□☆□☆,将乙口醇吸口出☆☆□☆,自然风干☆□☆,最后采用细胞基因组DNA 提取试剂盒提取口基因组DNA□□☆☆□。

  将200 μL TE与400 μL消化缓冲液加口到干燥后的标本中☆☆□□,混匀□☆☆☆□,然后加口入蛋白酶K 口6~口12 μ口L☆□☆□☆。以速率为12 口000 r/min离心5 min□☆□,去上清☆☆□□,并在上清中加入260 μL无水乙醇混匀☆□☆,然后将液体转移到UNIQ-10 柱☆□☆,以速率为8 000 r/mi口n离心30 s☆□☆□□,然后加入50 μL冲洗缓冲液□☆☆☆□,再离心30 口s□☆☆☆☆。将离心管的冲洗缓冲液取出后☆□☆☆,离心30 口s☆□☆,转移口到新的离心管中□☆□☆☆。然后在UNIQ-10 口柱DNA 吸附膜中加入50 μL 洗脱缓冲液□☆□,以速率为12 000 r/min离心5 min☆☆□□☆,以提取出基因组DNA☆☆□☆。

  1.4 观察指标

  实体瘤近期口客观口疗效评定标准[2]□□☆☆,近期疗效包括:完全口口缓解(口CR)□☆☆□、部分缓解 (PR)☆□☆☆□、稳定 (SD) 和进展 (PD)☆□□□, 以 CR+PR 口计口算有效率□☆☆,以CR+口PR+ S口D 计口算疾病控制率□□☆☆。

  1.5 统计方口法

  资料均用SPS口S18.0统计学软件处理□☆□,计数资口料采口用χ2检验□□□□。

  2 结果

  口2.1 EGFR口 酪氨酸激酶域基因突变检测结果

  32例标本中共检测出 12 例基因突变☆□☆□。4 例为 19 号染色体缺失口突变□☆☆☆□。8 例为 21 号染色体错义突变□□☆□,均为 L858R 口变异(口口T&g口t;G)□□☆。经 g口etf口inibi 治疗后 EGFR 基因突变组的客观有效率达 58.33%☆☆□☆,高于无 EGFR 基因突变组的10.00%;疾病控制率达 100.00%□☆☆☆,高于无 EGF口R 基因口突变组的20.00%(P<0.05)☆□□☆,如表1所口口示☆□☆☆。

  2.2 EGFR 基因突变及末突变组近期客观疗效

  EGFR 突变组有效率为58.33%☆☆□,明显口高于无EGF口口R 突变组的10.00%;疾病口控制率为100.0%□□☆☆☆,明显高于无EGFR口 突变组的口20.00%(P&口lt;0.05)☆☆□☆□,口☆口口☆口见口表2□☆□□。

  3 讨论

  肿瘤靶口向治疗过程中□□□,需要口遵循口口肿瘤进展过口程□□☆☆,细胞表面生长因子口受体□☆□、细胞内信号传导通路中重要酶□☆☆☆、蛋白质均可以成为作用靶点[3]□☆□。肿瘤细胞分化☆□□、周期☆□☆□□、凋亡☆☆☆☆、迁移☆□□□、浸润☆☆☆、淋巴转移和全身口转口移等过程的从DNA到蛋口口白水平的任何亚细胞分子可作为广义的口分子靶点□☆☆☆。随着特异性口靶向治疗的出现☆□☆,肿瘤的治疗应用方法越来越多□☆☆□,其治疗效果明显优于传统化疗[4]□☆□□。目前非小细胞肺癌领域中靶向治疗研究比较多的是表皮生长因子受体(epiderma1 growth fa口ctor receptor□□□☆,EGFR口)阻断剂和血管内皮生长因子受体(vascular口 endothelial growth factor receptor☆□□☆,VEGF口R)阻断剂☆☆□□。

  EGFR 作为一种糖蛋白受体□☆□☆□,大多存储口于哺乳动物的上皮细胞膜□□□。在信号口作用控制口下☆□□,将难以控制细胞的生长☆□☆。EGFR 酪氨酸激酶具有复发率高☆☆☆、存活期口短特征□☆□□☆,作为肿瘤治疗的重要靶分口子□□☆。相关研究表明[5]□☆□□☆,选择性酶抑制剂可进行阻断酪氨酸激酶活化□☆☆☆,抑制表皮生长因子受体激活☆□☆、细胞凋亡☆☆□。

  在INT口A口CTl口中□☆□,共1 093例初治晚期NSCLC患者随机进入健择/顺铂(GP)方案+getfinibi 250 mg口/d或+getfinibi 500 mg/d或+安慰剂3组治疗☆☆□□。在I口N口TAC他中□☆☆□,共1 037例初治晚期NSCLC患口者随机人组□☆□☆,化疗方案为紫杉醇口+卡铂(TP)[口6]☆☆□。研究显示☆□☆,getfi口nibi联合GP/T口P方案口化疗未见疗效提高或生存期延长□□☆☆☆。Getfinibi联合化疗组皮疹□☆□、腹泻不良反应高于安慰剂联合化疗组□☆☆□☆,其他化疗常见不良口反应3组差异无统计学意义☆☆□□☆。Ⅲ期多中心临床研究中□☆□,在美国以外的国家进行的TALENT研究中□□☆,共1 172例未接受过化疗的晚口期NSCLC患者☆☆□,随机应用顺铂/健择方案联合getfinibi 150 mg/d或安慰剂治疗[7]☆□☆□。edotinib联合化疗组中位OS□□☆□、PFS口及1年口生存率分别为301 d(95%CI:274~315)☆□☆、167 口d口(95%CI:146-183)和口41%☆☆□□,安慰剂联合化疗口组分别为309 d(口口95%cI:282~口343)□□□☆☆、179 d(口95%cI:154~202)和42%□□□☆。get口finibi 组与对口照组口对比□☆□☆□,差异无口统计学意口义□☆□。在该次研究口中的32例标本☆☆□☆,基因口口突变的检口出率为37.50(12/32)□☆☆,EGFR 基因口口突变组的疾病控制率与客观有口效率分别为100.00%□□□☆、58.33%□☆☆☆,明显口高于无 口EGF口R 基因突变组口的口20.00%□□☆、10.00%□☆□,与刘口红梅等口人[8]的报道相符☆☆☆□☆。由此可见对晚期NSCLC采用getfinibi靶向治疗□☆□☆☆,治疗效果显著☆□□☆□。因此☆□□☆,对于EGFR 酪口氨酸激酶域突口变的检测可以作为患者接受getfinibi 治疗效果的预测指标□☆☆□。

  教育期刊口网 http://口www.jyqk口w.com参考文献

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  (收口稿口口日期:2014-05-04)

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